La FDA ha approvato una sperimentazione nell’uomo sul trapianto di reni prelevati da maiali. Lo studio clinico, che avrà inizio entro l’anno in corso, apre nuove speranze per i pazienti in lista d’attesa. Ne parliamo in questo articolo, prendendo in esame le principali sfide, scientifiche ed etiche, legate allo xentrotrapianto.

di Sergio Vesconi

Negli ultimi anni la ricerca per gli xenotrapianti si è molto sviluppata per trovare una soluzione alla carenza di organi donati e ridurre, così, le liste d’attesa per i trapianti. Negli Stati Uniti, più di 100 mila pazienti sono in attesa di un organo, eppure saranno solo circa 30mila gli organi disponibili quest’anno. Gli studi condotti dall’Università Johns Hopkins hanno quindi portato la FDA a dare via libera al primo trial clinico di xenotrapianti, ossia al trapianto di organi animali geneticamente modificati, trapiantati in esseri umani.

La Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti ha recentemente approvato una sperimentazione nell’uomo finalizzata a verificare se i reni prelevati da maiali possono essere trapiantati con sicurezza. Il test avrà inizio entro l’anno in corso e prevede di utilizzare, a questo scopo, organi derivati da maiali geneticamente modificati, destinati a pazienti affetti da grave forma di insufficienza renale terminale. 

Il via libera dell’FDA può rappresentare un importante passo in avanti verso l’obiettivo di poter offrire, alle migliaia di pazienti in lista d’attesa per un trapianto, una concreta, nuova possibilità di ricevere un organo. In questo senso, l’avvio anche formale di questa sperimentazione clinica, uscendo dalla fase della pura ricerca, apre scenari  di grande interesse per la comunità scientifica. 

Attualmente, dagli studi pubblicati sulle riviste scientifiche, risultano già effettuati sei xenotrapianti: due casi di cuore e tre di reni negli Stati Uniti, più uno di fegato in Cina, all’interno di procedure definite “compassionevoli”, attuate cioè in via del tutto eccezionale, a causa dell’estrema gravità delle condizioni di salute di malati per i quali non era possibile alcun’altra soluzione terapeutica. In tutti questi casi l’esito è stato purtroppo infausto, come era prevedibile, anche come conseguenza diretta della complessità dell’intervento chirurgico di trapianto.

Vale tuttavia la pena di sottolineare che questi primi casi, grazie anche alla grande disponibilità dei pazienti che hanno accettato di sottoporsi a questa procedura, hanno dato un enorme contributo al miglioramento delle conoscenze nel campo degli xenotrapianti. Ora questo studio clinico controllato, condotto secondo regole precise e standardizzate, consentirà di fare ulteriori passi avanti, soprattutto sotto l’aspetto dell’efficacia e della sicurezza. 

Nella prima fase della sperimentazione, saranno coinvolti sei pazienti, affetti da insufficienza renale terminale, in dialisi, di età compresa tra i 55 e i 70 anni, che non possono essere candidati a ricevere un trapianto di rene convenzionale, per ragioni mediche o per i quali non è prevista la possibilità di trapianto per i prossimi cinque anni, con un’altissima probabilità di morire. La sperimentazione verrà condotta in collaborazione tra una società di ricerca biotecnologica, la United Therapeutics di Silver Spring (Maryland) e la Research Triangle Park, uno dei più grandi “parchi tecnologici” degli USA, una struttura no-profit nata alla fine degli anni ’60 con la partecipazione di agenzie governative, università locali e privati, in North Carolina.

Il protocollo prevede naturalmente lo stretto monitoraggio dei pazienti dopo il trapianto, soprattutto per verificare l’insorgenza di gravi effetti collaterali, di eventuali complicanze infettive e la funzionalità del trapianto.

L’efficacia della procedura sarà valutata in base non solo alla sopravvivenza nel tempo, sia del paziente sia dell’organo trapiantato, misurando la funzionalità del rene secondo gli usuali parametri clinici, ma anche della qualità di vita dei soggetti arruolati.

Il protocollo prevede anche un ragionevole intervallo di tempo tra i successivi interventi, per consentire di cogliere tempestivamente eventuali problematiche. Come in tutte le sperimentazioni controllate, un apposito comitato è incaricato di monitorare i dati relativi alla sicurezza e all’efficacia del trattamento nei primi sei casi, prima di decidere se vi sono i requisiti per allargare la ricerca fino ad arruolare cinquanta pazienti.

In un trial di questo tipo il trattamento viene previsto per  pazienti in condizioni cliniche migliori rispetto a quelli dei primi casi di uso compassionevole, e ciò consente una migliore valutazione dell’efficacia e della sicurezza del trapianto.

Maiali modificati 

I pazienti che entreranno nello studio riceveranno un rene prelevato da un maiale geneticamente modificato, allo scopo di ridurre al minimo il rischio di rigetto. 

La compagnia di ricerca biotecnologica coinvolta nello studio ha selezionato e allevato una linea di animali con modificazioni genetiche (“genome editing”), destinate a modificare il DNA dell’individuo, operate su dieci specifici siti del genoma, finalizzate anche all’inattivazione di retrovirus che possono essere presenti nel genoma del maiale. 

Nello specifico, i maiali utilizzati hanno subìto un totale di dieci manipolazioni geniche, sei per l’aggiunta di geni umani, quattro destinate a rimuovere geni porcini legati alla reazione di rigetto.

Con il termine di  “genome editing”, viene indicato un gruppo di processi tecnologici che consentono di modificare il DNA di un organismo vivente, con l’aggiunta, la rimozione, la rimodulazione del materiale genetico in una specifica sede. Tra le diverse metodiche usate, particolare importanza è quella nota come CRISPR-Cas 9 (acronimo che sta per Clustered regularly interspaced short palindomic repeated sulla proteina 9) che permette di lavorare sul genoma in maniera accurata, rapida, più efficace e meno costosa rispetto ad altre.

Per tenere sotto controllo la progressiva crescita dell’organo dopo il trapianto, United Therapeutics usa maiali con specifiche modificazioni geniche.

Fino a oggi, negli USA, 5 pazienti hanno ricevuto uno xenotrapianto da maiale e la sopravvivenza più lunga registrata è stata di 71 giorni.

Uno dei principali problemi da affrontare è quello del rigetto innescato dalla reazione anticorpale contro la presenza degli antigeni del maiale. Inoltre si è visto che i primati non umani (scimmie) sottoposti a trapianto di  rene di maiale hanno sviluppato una grave forma di proteinuria: sarà opportuno verificare se questa complicanza è destinata a presentarsi anche nell’uomo e come sarà eventualmente possibile contrastarla.

Un altro aspetto delicato è  valutare in quale misura le modificazioni genetiche apportate sono in grado di eliminare, o contenere, il rischio di trasmissione al ricevente di virus o altri agenti infettivi.

Da molto tempo si dice che “il momento dello xenotrapianto è dietro l’angolo”: l’auspicio è che questa sperimentazione possa da un lato contribuire allo sviluppo di questo approccio, dall’altro spingere le autorità regolatorie in Europa e in Cina a prendere in considerazione analoghe iniziative. 

In una recente intervista rilasciata al quotidiano La Repubblica, il professor Emanuele Cozzi, Responsabile dell’Unità Operativa Semplice di Immunologia dei Trapianti dell’Università di Padova, conferma il grande interesse del mondo scientifico per questo sviluppo, soprattutto per quanto riguarda il trapianto di rene. 

Attualmente, nel nostro Paese, i pazienti in lista d’attesa sono circa 8 mila, di cui tre quarti attendono un trapianto di rene, persone che possono continuare a vivere grazie alla dialisi, una possibilità che non hanno i pazienti che sono in attesa di un cuore, di un polmone o di un fegato. 

Grazie alle tecniche di editing genetico, è stato possibile eseguire questi esperimenti nei modelli cosiddetti pre-clinici, cioè il trapianto di organi di maiale nella scimmia. In questo momento, al mondo, ci sono almeno tre laboratori dove alcune scimmie vengono mantenute in vita con un rene di maiale per almeno un anno, e in un caso stiamo attorno a tre anni. In tutti questi casi si tratta di risultati iniziali e prematuri. 

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Xenotrapianti in Europa e in Italia

In Europa, la ricerca in questo campo è molto attiva, con diversi gruppi impegnati nello sviluppo di tecnologie avanzate. Il Paese più avanzato in Europa è la Germania, dove esiste una vivace attività sia nell’ingegnerizzazione genetica sia nella sperimentazione preclinica su primati non umani, portata avanti dall’Università di Monaco di Baviera. In Italia la situazione è più complessa a causa di restrizioni normative. Il Decreto Legislativo 26 del 2014 ha introdotto norme più restrittive, vietando la ricerca sugli xenotrapianti e sulle sostanze d’abuso.

Questo divieto è stato più volte prorogato, l’ultima volta fino al 2025, consentendo temporaneamente la prosecuzione delle ricerche. Nonostante queste limitazioni, l’Italia vanta una serie di eccellenze nel settore. Già nel 2008, presso il Laboratorio di Tecnologie della Riproduzione Avantea di Cremona, sono nati i primi maiali europei geneticamente modificati per lo xenotrapianto. In questo momento  in Europa e in Italia sullo xenotrapianto siamo fermi, ma per evitare di restare indietro è fondamentale riprendere il prima possibile a fare ricerca in modo prudente e in un numero limitato di centri che abbiano la giusta esperienza.

Lo xenotrapianto – il trapianto di organi o tessuti tra specie diverse – è visto come potenziale soluzione alla carenza di organi a livello mondiale. Ma, nonostante gli enormi passi avanti di questi ultimi anni, non può certo essere ancora  considerato una valida alternativa al classico trapianto allogenico (tra esseri umani)  per le tante difficoltà ancora da superare.

I principali problemi ancora irrisolti nello xenotrapianto sono due: uno è il rigetto dell’organo trapiantato, quindi l’effetto della mancata compatibilità immunologica. L’altro è il rischio che con il trapianto siano anche trasmesse malattie soprattutto virali dall’animale all’uomo.

Lo xenotrapianto può essere un’alternativa pratica, perché rende possibile una fornitura illimitata di organi. Tuttavia, per eseguire lo xenotrapianto sui pazienti, gli animali di origine da utilizzare devono essere privi di agenti infettivi. Ciò richiede l’allevamento di animali utilizzando tecniche di riproduzione assistita, come il trasferimento nucleare di cellule somatiche, il trasferimento di embrioni e il taglio cesareo senza colostro derivato da strutture designate prive di agenti patogeni. La maggior parte degli agenti infettivi può essere rimossa dagli animali prodotti con questi metodi, ma diversi virus, noti per la capacità di attraversare la placenta, non sono facili da rimuovere, anche con questi metodi.

Negli ultimi anni, i progressi nell’ingegneria genetica hanno portato all’inizio del trapianto di organi di maiale in pazienti adulti affetti da insufficienza d’organo potenzialmente letale. I pazienti hanno superato le reazioni di rigetto a breve termine e gli organi trapiantati hanno contribuito in modo significativo a mantenerli in vita, ma non per molto tempo.

Per migliorare ulteriormente questi risultati, è necessaria una gestione rigorosa delle malattie infettive, come i virus introdotti dagli organi di maiale trapiantati, garantita da strutture dotate di sofisticate attrezzature tecnologiche. In particolare, è molto difficile e costoso mantenere i maiali vivi in ambiente sterile in una struttura priva di agenti infettivi, fino alla crescita del maiale donatore. Questo perché i riceventi del trapianto sono sottoposti a una forte terapia immunosoppressiva aspecifica, creando un ambiente favorevole alla proliferazione dei virus introdotti.

Il trapianto di cuore effettuato all’inizio del 2022 presso l’University of Maryland School of Medicine ha dimostrato, inequivocabilmente, che un cuore di maiale può sostenere la vita umana per alcune settimane.

Iniziate con un trapianto di rene di maiale in una donna in morte cerebrale, le sperimentazioni di xenotrapianti sugli esseri umani, hanno permesso di comprendere a fondo come funzionano gli organi di altri animali nel corpo umano e per valutare le reazioni immunitarie, parametro non analizzabile negli studi su primati o altri mammiferi. Lo xenotrapianto di cuore, ad esempio, ha dimostrato che le modifiche genetiche possono sopprimere il rigetto acuto e iperacuto, mentre quelli di rene non sono durati abbastanza a lungo per una valutazione a 360 gradi, anche se hanno dimostrato l’assenza del rigetto acuto e una certa efficacia.

La ricerca si è focalizzata soprattutto verso il rene e il cuore, anche in base ai risultati più favorevoli degli studi preliminari e alle notevoli somiglianze tra le due specie nel funzionamento di questi organi.

Criticità sul piano bioetico

Attualmente l’assenza di dati clinici solidi rende difficile fornire ai pazienti candidati allo xenotrapianto tutte le informazioni necessarie per esprimere un valido consenso informato. Anche se le incognite esistono in qualsiasi sperimentazione clinica, il processo di consenso nello xenotrapianto deve tenere conto di nuovi fattori, come ad esempio il rischio di virus suini non identificati in precedenza che possono causare malattie nell’uomo. E ad oggi, purtroppo, non è ancora possibile rispondere adeguatamente a questa necessità.

Gli interrogativi bioetici non finiscono qua. Le società occidentali hanno scelto di usare i maiali come fonte di cibo, e la maggior parte delle persone riterrebbe che il loro utilizzo per i trapianti possa avere uno scopo moralmente più elevato. Una gerarchia morale che valorizza la vita umana rispetto alle altre forme di vita è indubbiamente antropocentrica, ma la maggior parte degli individui troverà accettabile l’uso di maiali come fonte di xenotrapianto se gli animali ricevono cure compassionevoli ed eticamente difendibili.

Le valvole cardiache di suino e bovino fanno già parte della clinica e le isole pancreatiche di suino per il trattamento del diabete di tipo 1 sono in fase di sperimentazione: gli organi vascolarizzati sono più impegnativi del trapianto di cellule e richiedono maggiori attenzioni, tra cui un maggior numero di modifiche genetiche per risultare compatibili con l’ospite. Tra i prossimi tessuti individuati per lo xenotrapianto ci sono le isole pancreatiche e la cornea, ma i tempi per arrivare a una sperimentazione clinica autorizzata di questo tipo sono ancora molto lunghi e richiedono molti dati e ricerche precliniche. 

Molti sono gli aspetti positivi, di più i dubbi e le criticità, sotto il profilo tecnico-scientifico ed etico,  ma è ormai evidente che gli xenotrapianti si sono ritagliati il loro spazio nella ricerca e l’investimento da 21,4 milioni di dollari alla Johns Hopkins, in collaborazione con United Therapeutics, contribuirà a far progredire la ricerca nel settore.

Un organo di maiale potrà davvero salvarci la vita in futuro?

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